Las Plagas, una nueva amenaza Leon Scott Kennedy (protagonista de RE2 junto a Claire), ya alejado de sus tiempos como policía, trabaja ahora para una agencia de investigaciones de los Estados Unidos y en su primer día de trabajo debe ir a rescatar a la hija del presidente, secuestrada por una extraña secta, llamada "Los Iluminados" en un pueblo de España. El jefe de la secta se hace llamar Saddler, idolatrado por sus paisanos los ganados, es sin duda el amo de la isla y que intentará acabar con los forasteros que intenten entrometerse en sus planes virales. Wesker aparece para también espiar lo sucedido en esta zona de Europa, para ello está Ada Wong que será quien se encargue de robar la muestra del Virus a Leon y consecuentemente hacérsela llegar al malvado Albert Wesker.